Ya sabemos editar humanos, ¿y ahora qué?
Un científico colombiano explica CRISPR-Cas, técnica que permite editar
fragmentos de nuestro ADN, abre el camino para eliminar 6.000
enfermedades hereditarias, curar el cáncer, traer a la vida especies
extintas, crear bebés a la carta o superhumanos. ¿Estamos listos para
esta evolución?
FUENTE: EL ESPECTADOR
Nunca he olvidado a mi profesor de biología de octavo grado. Giovanny
Figueroa fue la persona que me explicó cómo funciona el ADN. Era un tipo
brillante. Tenía respuestas para todas las preguntas de sus alumnos del
colegio Champagnat en Popayán. Siempre queríamos corcharlo, semana tras
semana, pero él siempre encontraba la salida para nuestras ingenuas
trampas intelectuales. La única en que patinó, sólo por unas horas
porque luego regresó con una larga explicación que nos dejó asombrados,
fue: ¿Cuál es la semilla del coco?
Las leyes de la herencia, las leyes de Mendel, las explicaba como quien
explica un juego de adolescentes. Saber que por nuestros genes nos
convertimos en lo que somos a partir de una sola célula (bueno, una y
media), me descrestó. Así que cuando llegó la hora de escoger una
carrera profesional, no lo pensé mucho: descarté física y elegí biología
genética en la Universidad del Valle. Veinte años después, estoy aquí
sentado frente al computador tratando de recuperar algunos recuerdos y
ordenando las ideas para explicar la última conquista humana sobre su
propia naturaleza: una técnica bautizada CRISPR-Cas. Pero vamos
despacio. Esas letras juntas pueden espantar lectores y la verdad es que
ocultan algo fascinante sobre el futuro que nos espera.
Jugando con genes
El deseo de manipular la vida se puede rastrear hasta las mitologías
más antiguas. Pero sólo cuando Rosalind Franklyn, Francis Crick, James
Watson y Maurice Wilkins descubrieron en 1952 la estructura en doble
hélice del ADN, ese deseo comenzó a materializarse. Ellos descubrieron
que el abecedario de la vida se reducía tan sólo a cuatro letras: A
(adenina), G (guanina), T (timina) y C (citosina). Esas letras, que los
genetistas llamamos nucléotidos, se combinan para formar genes y los
genes conforman piezas más grandes que conocemos como cromosomas.
“Hackear” el código de la vida era el primer paso para reescribirlo.
A finales de los 80, el científico ítalo-americano Mario Capecchi, cuya
vida es un verdadero ejemplo de esfuerzo y nobleza, reportó la mecánica
para silenciar un gen usando las técnicas de ADN recombinante. Por
estos trabajos compartió el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en
2007 con Martin Evans y Oliver Smithies. “Tenemos más de 22.000 genes,
distribuidos entre 3 mil millones de ‘letras’ de ADN. Por lo tanto,
hacer una modificación genética específica puede compararse con la
corrección de un error en un documento de texto 30 veces mayor que la
Enciclopedia Nacional Sueca”, les explicó Christer Betsholtz, del
Instituto Karolinska, a los asistentes de la ceremonia del Nobel en
aquel año.
Por aquella misma época, en la Universidad de Puerto Rico, donde
completé el doctorado en Biología Molecular, uno de mis profesores me
pidió diseñar un animal transgénico para mi examen de grado. Pasé varios
días pensando la estrategia inspirado en la técnica de Capecchi. Para
verificar que mi plan era correcto, le escribí un correo. Dice la
sabiduría popular colombiana que tocar no es entrar. Para mi sorpresa,
Capecchi me respondió casi de inmediato y me envió de vuelta todos los
artículos originales de su trabajo. La ciencia sin egoísmo sin duda
avanza más rápido.
Petunias más negras
Capecchi abrió un camino que nos ha traído muchas sorpresas. Para 1998
se descubrió otra forma de manipulación genómica. Esta vez a través del
ARN interferente, una molécula cuya función consiste en silenciar genes
específicos. Este sistema fue descubierto inicialmente manipulando
petunias para hacerlas más oscuras. Los científicos pensaron que
inyectando ARN-mensajero con la secuencia del pigmento podrían cultivar
flores más oscuras. Para su sorpresa, los resultados fueron opuestos.
Las flores del experimento resultaron total o parcialmente blancas con
interesantes patrones geométricos en la coloración. ¿Qué había ocurrido?
El ARN no acentuaba la función de los genes, sino que los “silenciaba”.
A finales de los 90 se estudió esta técnica en el gusano C. elegans
y al descifrar el mecanismo se pudo comprender su importancia, ya que
tenía aplicabilidad en muchos aspectos clínicos. Por estos trabajos
también recibieron el Premio Nobel Craig Mello y Andrew Fire en el 2006.
Aunque esta técnica no reescribía el genoma, otros mecanismos fueron
estudiados para entender cómo lograban ser heredables los cambios
inducidos. Específicamente el ARN interferente se ha usado para terapias
contra algunos tipos de cáncer. Otra aplicación está en el campo de los
alimentos transgénicos, que buscan mejorar los alimentos existentes con
más nutrientes o permitir el uso de nuevos alimentos para consumo
humano, como las semillas de algodón, que son ricas en nutrientes, pero
tienen elementos tóxicos.
Descubrir estos sistemas de “edición genética” ha sido fundamental para
ir entendiendo cómo funciona el genoma, pues tenemos menos genes que
algunas plantas y unos pocos más que un gusano. Toda nuestra estructura
corporal y metabólica es codificada por apenas el 3 % de nuestro genoma.
Hace unos años, los biólogos comenzamos a creer que ese otro 97 % del
genoma era “basura”. Ahora sabemos que hay genes no codificantes y
muchos elementos reguladores que modifican la expresión genética en
cantidad y calidad a nivel temporal y espacial.
Cortázar y el ADN
Ahora sí regresemos a la sigla que asusta: CRISPR-Cas. Se trata de una
nueva técnica para editar el genoma. La sigla, al traducirse al español,
significa “repeticiones palíndromas cortas agrupadas y regularmente
interespaciadas”. ¿Recuerdan los juegos de palabras que le encantaban al
escritor argentino Julio Cortázar? ¿Las palíndromas? Palabras o frases
que se leen igual de izquierda a derecha y viceversa. Por ejemplo “Anita
lava la tina”.
El ADN, ahora lo sabemos, contiene regiones con varias repeticiones
palíndromas repartidas regularmente. Fue Francisco Mojica quien las
reportó en 1993, aunque inicialmente no se sabía su función, pero sí que
muchas bacterias las tenían y eran conservadas entre bacterias muy
distantes evolutivamente.
La función pudo descubrirse gracias a los trabajos hechos por
Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna al tratar de entender los
mecanismos de defensa de bacterias frente a una infección viral.
Molecularmente, si una bacteria sobrevivía a una infección, un pedazo
del ADN viral era integrado al genoma de la bacteria en una de estas
regiones CRISPR que después podía ser recortado y usado por moléculas
como “Cas” (por sus siglas en inglés: sistemas asociado a CRISPR) para
rastrear con esa secuencia otros materiales genéticos contaminantes y,
al encontrarlos, destrozarlos para evitar la infección. Casi un sistema
policial de registro de delincuentes.
Una vez el fragmento de material genético infeccioso estaba integrado
al genoma de la bacteria esta lo heredaba y así, toda la línea
descendiente de la bacteria era resistente a dicha infección. Los
genetistas entendieron rápidamente que lo que tenían entre manos era un
par de tijeras para cortar a su antojo un pedazo de ADN e insertar otro.
Unas tijeras tan precisas como para detectar palabras específicas de 20
letras en ese texto 30 veces mayor que la Enciclopedia Nacional Sueca. A
eso se dedican hoy miles de científicos en todo el mundo. A probar y
perfeccionar esas tijeras.
Somos animales genéticos
CRISPR puede tener una infinidad de aplicaciones. Una valiosa es la
“reparación” de genes en células tumorales para “desvanecer” un tumor
sin extirparlo. O también para reprogramación de células inmunes para
detectar con alta eficiencia células cancerosas. ¿Qué tal marcar genes o
modificar las características fenotípicas en animales para entender su
evolución? Eso le habría encantado a Darwin. También, encender o apagar
genes específicos para entender su función. Los gerentes de muchas
compañías deben estar frotándose las manos pensando en el mejoramiento
genético en plantas para hacer cereales más nutritivos y al mismo tiempo
resistentes a condiciones ambientales adversas.
En la Universidad de Massachusetts, en Amherst, empecé a trabajar con
el diseño y la bioinformática de CRISPR e incluso recibí de las manos de
Mario Capecchi un reconocimiento por mis trabajos en la Sociedad de
Desarrollo en Ratones de New England (NE-MDS). Pero aprender de su
nobleza y su manera sencilla de ver la naturaleza fue mi verdadero
premio para la vida. Fue finalmente en la Universidad de Yale, como
postdoc, donde utilicé el sistema CRISPR para crear líneas celulares
humanas embrionarias de riñón (HEK-293) con genes modificados para
entender la función de estos genes en la diabetes y las enfermedades
renales asociadas a esta. Allí también logré crear una línea de ratones
transgénicos y darme cuenta de gran potencial terapéutico que tiene esta
técnica.
Para continuar con nuestras analogías literarias, CRISPR representa no
solo poder leer un libro de recetas, sino también hacerle cambios:
agregar, cambiar quitar ingredientes o modificar las cantidades y
obtener productos no solo nuevos, sino “mejorados” de los que
originalmente describía la receta.
Esta técnica aún esta en desarrollo y las probabilidades de edición
incorrecta por ahora son mucho mayores que los aciertos. Sin embargo,
estrategias de doble corte se empiezan a estandarizar, aumentando
significativamente la edición en el lugar deseado. No es lo mismo
agregar un pedazo de zapato a una receta cuando lo correcto es zapallo.
Si una receta tiene mal una medida o ingrediente, puede dañar todo el
platillo que nos estropearía la cena y hasta nos daría un cólico como lo
hace una mutación en un gen defectuoso que produce enfermedades. Para
arreglarlo, sólo necesitamos una copia de la página con el arreglo
deseado y CRISPR-Cas se encargaría de quitar la página con el error y
reensamblarlo con la copia correcta. Actualmente, esa receta termina
mayormente insertada en la región incorrecta, como lo haría un postre en
la sección de sopas o en medio de una ensalada. Cuando la utilicé en el
caso de los ratones transgénicos, de 116 intentos sólo 2 ratones
nacieron bajo el patrón deseado.
Gregorio Mendel, el viejo monje que descubrió las primeras leyes de la
herencia jugando con guisantes, alucinaría viendo como ya somos capaces
de editar el genoma humano (aún no se hace por implicaciones éticas).
CRISPR-Cas abre el camino para eliminar, incluso antes de la
fecundación, las seis mil enfermedades hereditarias monogénicas
(mutaciones en un solo gen) que se conocen. También puede servir para
traer de nuevo a la vida especies recientemente extintas o proteger de
la extinción a algunas especies. Más aún (y con más implicaciones
éticas), crear bebés a la carta o incluso superhumanos con
características sobresalientes a nivel físico y/o mental. Es decir, no
solo arreglar errores en el libro de recetas e instrucciones, sino
también agregar mejoras.
Al final, tener esta capacidad de entender el funcionamiento del genoma
humano y compararlo con los de otras especias, nos hace dar cuenta de
lo similares que somos, del origen común que compartimos los seres vivos
y de la majestuosidad de la naturaleza para modelar con mutaciones y
selecciones las muchas y distintas formas de vida con un alfabeto de
sólo cuatro letras. Como lo dijo el genetista Craig Venter, científico
envuelto en la secuenciación y ensamble de los primeros genomas humanos:
“Una cosa sobre la genética que se ha hecho más clara a medida que
desciframos genomas a lo largo del árbol evolutivo, incluidos los
humanos, es que probablemente seamos más animales genéticos de lo que
queremos confesar que somos”.
*Ph.D. Investigador en Biología Molecular y Bioinformática.
FUENTE: EL ESPECTADOR
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