Detección de blancos moleculares en la ruta de señalización del fosfatidil-inositol en Leishmania spp. mediante herramientas bioinformáticas y de modelado matemático

La leishmaniasis es una enfermedad de gran impacto en la salud pública. La Organización Mundial de la Salud considera prioritaria la investigación orientada al desarrollo de medicamentos para su tratamiento. La exploración de la ruta del fosfatidil-inositol es interesante, ya que está implicada en la supervivencia del parásito mediante el control de la osmorregulación, el transporte a través de las membranas y la activación de diversos factores de transcripción.

Objetivo:

Proponer blancos para el desarrollo de medicamentos contra la leishmaniasis mediante el análisis bioinformático y el modelado matemático de esta ruta.

Materiales y métodos:

Se caracterizaron las proteínas pertenecientes a la ruta del fosfatidil-inositol en las bases de datos TriTrypDB y Pfam. Posteriormente, se hizo un análisis de similitud con las proteínas humanas mediante las herramientas InParanoid7 y OrthoMCL. Finalmente, se propuso un modelo booleano de la ruta, utilizando los programas PROMOT y CellNetAnalyzer.

Resultados:

Se reconstruyó y se describió la ruta de señalización del fosfatidil-inositol en Leishmania spp. El análisis de similitud con proteínas humanas determinó la viabilidad de las proteínas pertenecientes a la ruta del fosfatidil-inositol como potenciales blancos moleculares. Los modelos matemáticos permitieron integrar los elementos de la ruta y predecir un efecto inhibidor. Se propusieron los siguientes blancos para el desarrollo de medicamentos: inositol-3-fosfato-5-fosfatasa, fosfatidil-inositol-4-cinasa, fosfatidil-inositol-3,4,5-trisfosfato-3-fosfatasa, e inositol-polifosfato1P-fosfatasa.

Análisis de similitud con las proteínas de la vía del fosfatidil-inositol en humanos:

Se calculó la similitud y se constató la presencia o ausencia de ortología de la secuencia de los genes de la ruta en Leishmania spp., y los resultados se contrastaron con las respectivas proteínas del humano. Para ello, se hizo una búsqueda de proteínas ortólogas con la herramienta OrthoMCL (18) de la base de datos TriTrypDB (versión 4.2) (19) y la base de datos InParanoid 7 (20). Posteriormente, se hizo una DELTA-BLAST ( Domain Enhanced Lookup Time Accelerated BLAST ) (21) de las secuencias representantes de cada gen y, en la base de datos de proteínas humanas, se compararon los parámetros y se identificaron las proteínas con menor similitud y nivel de identidad.

Conclusiones:

La ruta de señalización del fosfatidil-inositol aparece como una alternativa sólida desde el punto de vista del modelo cualitativo y a partir de las proteínas encontradas. Se identificaron posibles blancos de medicamentos contra la leishmaniasis. Posteriormente, se buscarán medicamentos contra las proteínas detectadas y se hará la validación experimental.