Avances genéticos y moleculares en el estudio de trastornos mentales

La aparición de los desórdenes mentales constituye un fenómeno de naturaleza compleja en el cual intervienen no solamente factores relacionados con el ambiente, sino que también se encuentran elementos asociados y componentes genéticos. 

Recientemente se ha descubierto una nueva forma de metilación del ADN, que ocurre en las denominadas islas CpG (regiones del ADN con elevada concentración de citosina y guanina entrelazadas por grupos fosfato, ubicadas en las regiones promotoras y el primer exón de los diferentes genes). Esta se produce en una alta proporción en las neuronas, sugiriendo que hacen parte del desarrollo y la capacidad de funcionalidad del SNC.

Los mecanismos epigenéticos nombrados previamente juegan un papel importante en el neurodesarrollo desde la etapa embrionaria y continúan su intervención durante el período posnatal, durante el cual el sistema nervioso alcanza su madurez funcional. Recientes estudios han demostrado que los cambios epigenéticos están involucrados en la formación, proliferación y diferenciación neuronal, así como en la formación de las dendritas. De esta manera, alteraciones en los procesos epigenéticos pueden contribuir a la producción de alteraciones en la esfera mental que se manifiesten de forma potencial en trastornos mentales.

Farmacogenética y farmacogneómica

Como se mencionó previamente, durante la década de 1950 surgió un especial interés por la relación entre los elementos genéticos y el desarrollo embrionario durante el crecimiento. Observaciones clínicas como el reporte en 1956 de pacientes con deficiencia de la enzima butiril-colinesterasa (conocida como pseudocolinesterasa), quienes murieron luego de la administración de succinilcolina durante procedimientos de anestesia, y el hallazgo en 1957 de pacientes con deficiencia de la enzima N-acetiltransferasa, la cual participa en el metabolismo del fármaco isoniazida (empleado en el tratamiento de la tuberculosis), motivaron al Consejo de Medicamentos de la Asociación Médica Americana (Council on Drugs of the American Medical Association) a encargar a Motulsky el trabajo de resumir y publicar los datos disponibles al respecto en 1957. Utilizando estos datos, en 1959 Vogel propuso el término farmacogenética y en 1962 Kalow escribió la primera monografía sobre el tema.

En el contexto actual, la farmacogenética se constituye como la disciplina que estudia el papel de las variaciones genéticas en la respuesta de los individuos a fármacos y la aparición de reacciones adversas a los mismos. Su principal objetivo radica en optimizar el tratamiento de las enfermedades a nivel individual, llevando el manejo farmacológico hacía una terapia personalizada, segura y eficiente. Este enfoque produciría grandes cambios en la formulación de medicamentos en la práctica clínica, ya que se podría determinar de forma anticipada cuál sería el fármaco más apropiado para un paciente en particular, así como su dosis más efectiva. Todo esto produce una aparición menor de efectos adversos y en aumento de la efectividad del manejo farmacológico. Otro punto en el cual trabaja la farmacogenética consiste en obtener medicamentos nuevos y más efectivos ante enfermedades comunes que carecen de un tratamiento óptimo en la actualidad.

Con la implementación de pruebas moleculares in vitro e in vivo y con la aparición del proyecto genoma humano nace un nuevo campo de investigación: la farmacogenómica, la cual se ocupa del análisis y la comprensión de las bases genéticas de la enfermedad, con el propósito de puntualizar y definir nuevos blancos terapéuticos o marcadores moleculares que sean de utilidad para evaluar la eficacia de nuevos fármacos. Es necesario resaltar que, aunque para muchos autores los términos farmacogenética y farmacogenómica son intercambiables, son conceptos diferentes.

Avances en psiquiatría

En psiquiatría se han llevado a cabo varios de estos estudios, los cuales han permitido encontrar varios genes involucrados en diferentes trastornos mentales. Actualmente hay disponibles cerca de 100 GWAS para TDAH, autismo, trastorno afectivo bipolar, esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastornos ansiosos, trastornos de personalidad y neurocognición. En esquizofrenia, por medio de un estudio GWAS se han determinado varios polimorfismos de nucleótido simple (SNP) en las regiones de los cromosomas 9p21, 16p12 y 10q21.

En el estudio del trastorno obsesivo compulsivo (TOC), se han encontrado diferentes regiones del genoma involucradas en el neurodesarrollo del cuerpo estriado, ubicadas en las regiones de los cromosomas 3q27-28, 7p, 1q, 15q15 y 6q27. Igualmente, se han identificado diferentes polimorfismos que pueden afectar la eficacia de los tratamientos farmacológicos, entre estos se encuentran los que involucran a los transportadores y receptores de serotonina y de dopamina y a las enzimas encargadas de la síntesis y degradación de catecol-O-metiltransferasa.

Estos son algunos de los estudios efectuados a nivel mundial, sin embargo, en Colombia no se han desarrollado estudios que permitan validar esta información en el contexto nacional o que sean útiles en la identificación de los polimorfismos propios de la población colombiana, teniendo en cuenta el origen multiétnico de la misma.

Medicamentos con enfoque farmacogenético

Cuando se prescribe un medicamento para el tratamiento de una patología determinada se pueden obtener diferentes resultados, debido a las variaciones genéticas de las enzimas encargadas de metabolizar los fármacos. En el caso de los medicamentos empleados para el manejo de la depresión y los episodios psicóticos, el metabolismo es efectuado por enzimas del citocromo P450 a nivel hepático, principalmente por CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 y CYP2C19. Dada la importancia de las principales enzimas del citocromo P450, las más importantes han sido secuenciadas y sometidas a procedimientos de clonación, identificando de esta manera las variantes genéticas más relevantes.

Gracias a esta información, ha sido posible establecer que algunas de estas variaciones genéticas ocasionan que determinados pacientes metabolicen con lentitud los medicamentos (por lo cual son llamados metabolizadores lentos) y que por este hecho requieran una formulación con dosis bajas para evitar la aparición de efectos secundarios. La contraparte de este fenómeno es producida por otras variaciones genéticas que originan una mayor tasa de metabolismo en pacientes denominados metabolizadores rápidos; estos requieren dosis anormalmente elevadas de los medicamentos para alcanzar un efecto terapéutico satisfactorio.

Fuente: Revista Universidad Nacional