“Recortar” el ADN mitocondrial dañado en ratones y células humanas es un
paso hacia la prevención de enfermedades hereditarias graves.
Las mitocondrias son dínamos biológicos. El daño al material genético en
estas centrales eléctricas celulares hace más que solo agotar la
energía: puede causar trastornos neurológicos y afectar funciones
centrales del organismo, tales como el control motor y de la vista. Las
mutaciones que causan los daños son raras y se transmiten exclusivamente
de madre a hijo. Pero sus efectos catastróficos pueden ser difíciles de
detectar y prevenir al examinar un embrión en el laboratorio, porque
las anormalidades genéticas a menudo son inconsistentes entre las
células. Una célula puede contener un centenar de copias de malas
mitocondria mientras que otra puede no tener ninguna.
Los científicos aún no han encontrado una cura efectiva que pueda
reparar el ADN dañado y lograr que las madres afectadas no transmitan la
enfermedad a sus descendencia. Ahora, los investigadores informan sobre
una nueva y controversial técnica de edición de genes que permite
hallar y eliminar esas mutaciones en ratones y en células humanas.
El enfoque aprovecha unas enzimas llamadas nucleasas efectoras de tipo
activador de transcripción, o TALEN (por sus siglas en inglés), que
trabajan de a dos para buscar y cortar secuencias específicas del ADN
mitocondrial dañadas en óvulos maternos, mientras no alteran otro tipo
de material genético. “Trabajan como tijeras que recortan las
mitocondrias problemáticas”, dice Juan Carlos Izpisúa Belmonte, biólogo
del desarrollo del Instituto Salk para Estudios Biológicos. El experto
es además el autor principal de un nuevo estudio que utiliza el método,
publicado en la revista Cell.
Investigaciones anteriores sobre las TALENs han resultado prometedoras
respecto a su capacidad de modificar genes en ranas, ratas y cerdos, así
como en células madre y en células somáticas humanas. Esos éxitos,
junto con la relativa simplicidad del método, han estimulado el interés
en utilizarlo para superar las mutaciones mitocondriales que pueden
transmitirse de madre a hijo. El nuevo estudio, sin embargo, llega
cuando un grupo de científicos ha pedido una moratoria en la edición del
genoma de embriones humanos debido al potencial efecto a largo plazo
sobre las células germinales.
La modificación de la línea germinal se refiere a los cambios que se
producen en el ADN encontrado en el núcleo de un espermatozoide u óvulo
antes de la fertilización, o en el ADN nuclear de células
indiferenciadas en embriones tempranos, que podría luego ser pasados a
futuras generaciones. Cambiar una mitocondria (que contiene 37 genes) no
es lo mismo que alterar un espermatozoide o un huevo, por supuesto. Sin
embargo, debido a que los cambios mitocondriales se transmiten de madre
a hijo y potencialmente podrían afectar a varias generaciones, pueden
quedar involucrados en controversias similares.
En el artículo más reciente sobre las TALENs, los investigadores
aparentemente han impedido la transmisión de defectos mitocondriales en
dos generaciones de ratones que de otra manera hubieran llevado las
mutaciones que causan enfermedades. Los ratones parecen ser
asintomáticos y saludables, y actuaron normalmente en pruebas de
comportamiento. Además, la descendencia sólo tiene bajos niveles de
mutaciones mitocondriales heredadas, lo que sugiere que también las
futuras generaciones podrían no tener muchos defectos problemáticos. Por
separado, el equipo de investigación también logró reducir el número de
mutaciones mitocondriales vinculadas a enfermedades en células humanas
que se pusieron en óvulos de ratones.
Primero, la técnica se centró en el análisis de cientos de nucleasas
diferentes, hasta que el equipo encontró la combinación correcta que
pueda buscar y recortar únicamente cierto ADN mitocondrial dañado.
Debido a que este enfoque de edición de genes no detecta cada una de las
mitocondrias mutadas debía poder identificar una cantidad suficiente de
ellas para prevenir la enfermedad. Pero para que este trabajo pueda
aplicarse en humanos tendría que demostrar que sólo afecta al ADN
mitocondrial mutado, sin dañar otras partes del genoma, tanto en el niño
que resulte del embrión como en las futuras generaciones de niños.
El procedimiento es atractivo por su relativa simplicidad: las nucleasas
solo necesitarían ser inyectadas en el óvulo de la madre una sola vez,
potencialmente al mismo tiempo que se introduce el esperma durante el
procedimiento de fertilización in vitro estándar en el laboratorio, dice
Belmonte. Pero incluso si este enfoque resulta seguro en humanos y
recibe la aprobación regulatoria, esto todavía no significa que
cualquier clínica de fertilidad esté equipada para hacerlo, dice Evan
Snyder, director del Centro de Biología de Células Madre y Medicina
Regenerativa del Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham. A
pesar de que la inyección puede no ser difícil, “es una intervención muy
sofisticada que probablemente podría realizarse solo en unos pocos
centros académicos”, dice Snyder, que no participó en el estudio
reciente.
Actualmente, el equipo de Belmonte está haciendo investigaciones con
embriones humanos y prevé hacer análisis del genoma en el laboratorio
para comenzar a responder las primeras preguntas de seguridad. Si los
cambios ocurren en otras partes del genoma o si las células no son
saludables (si las células del corazón no muestran buenas contracciones,
por ejemplo), podría ser una alerta roja temprana.
Sin embargo, la edición del genoma de embriones —incluso si no se
implantan en la mujer y, por lo tanto, no se convierten en fetos— ha
preocupado a algunos investigadores que han pedido públicamente una
pausa en ese tipo de trabajos hasta que no haya debates más específicos
sobre sus posibles ramificaciones. Recientemente, un grupo de cinco
investigadores que utiliza las tecnologías de edición del genoma para un
estudio que no requiere la alteración de esperma u óvulos, pidió una
moratoria en la investigación de edición de genes en los embriones
humanos a través de un comentario publicado en Nature el 12 de
marzo. “Esta clase de investigaciones podría ser explotada para
modificaciones no terapéuticas. Nos preocupa que una protesta pública
sobre una violación ética de este tipo pueda dificultar una prometedora
área de desarrollo terapéutico”, advirtieron. (Scientific American es parte de Nature Publishing Group.)
“Si bien hay diferencias importantes entre la ingeniería germinal y la
mitocondrial, mi objetivo no es analizar esas diferencias. Nuestro
objetivo es convocar una reunión para que podamos tener esta discusión
amplia”, dice Edward Lanphier, presidente y CEO de Sangamo BioSciences,
Inc., y primer autor del comentario publicado en Nature. “La pregunta en torno a la edición del genoma añade urgencia a la discusión”, agrega.
“Personalmente, no tengo dificultades respecto a modificaciones muy
específicas y aceptadas sobre un problema que causa una enfermedad muy
específica”, dice Snyder, pero debería crearse un cuerpo de evaluación
científica para analizar, caso a caso o gen a gen, cada modificación
propuesta sobre la línea germinal. El modelo podría ser una
reminiscencia de la forma en que se evaluó la investigación del ADN
recombinante en la década de 1970. Probablemente, el proceso sería
largo, dice el experto, pero sin él los científicos pueden carecer de
una imagen completa de los posibles efectos no deseados de esos
procedimientos en áreas como la esperanza de vida, la función cognitiva y
la tolerancia al ejercicio.
Si no se pueden utilizar las TALENs o una tecnología similar de edición
de genes para prevenir la transmisión del ADN mitocondrial mutado, los
científicos están considerando otra opción para ayudar a las madres con
mutaciones mitocondriales a que tengan hijos sin la enfermedad: la
terapia de reemplazo mitocondrial. El método, también llamado “bebés de
tres padres”, también es controvertido y requiere que otra mujer done un
óvulo con el ADN mitocondrial sin la mutación. En este caso, el núcleo
de ese óvulo se sustituye con el ADN nuclear de la madre biológica, y es
inseminado con el esperma del padre en el laboratorio. El embrión
resultante se transfiere al útero de la futura madre.
La terapia de reemplazo mitocondrial no ha sido aprobada para su uso en
EE.UU. o el Reino Unido, y hay solo unos pocos científicos en el mundo
actualmente capaces de realizar este procedimiento. Pero hay un
obstáculo que es común tanto para las TALENs como para la terapia de
reemplazo mitocondrial: la necesidad de estudiar el genoma y de buscar
en múltiples generaciones de animales de laboratorio, y ver cómo
funcionan sus órganos para asegurar que estos métodos no causen
problemas imprevistos.
